Lorsque la quantité de cholestérol dans le sang est trop élevée, l’hypercholestérolémie peut se développer, causant de graves dommages aux artères et à la santé cardiovasculaire. Maintenant, une étude menée par l’Université de Barcelone et l’Université de l’Oregon présente un nouvel outil thérapeutique capable de réguler les taux de cholestérol sanguin et d’ouvrir ainsi de nouvelles perspectives dans la lutte contre l’athérosclérose causée par l’accumulation de plaques lipidiques dans les murs de l’artère.
Plus précisément, l’équipe a conçu une stratégie pour inhiber l’expression de PCSK9, une protéine qui joue un rôle décisif dans la modulation des taux plasmatiques de cholestérol lipoprotéine à basse densité (LDL-C). La nouvelle méthode, basée sur l’utilisation de molécules appelées épingles à cheveux polypurine (PPRH), facilite l’absorption du cholestérol par les cellules et l’empêche de s’accumuler dans les artères sans provoquer les effets secondaires des médicaments à base de statines les plus courants.
L’article, publié dans la revue Pharmacologie biochimiqueétait dirigé par les experts Carles J. Ciudad et Verònica Noé, professeurs de la Faculté de pharmacie et des sciences alimentaires de l’UB et de l’Institut des nanosciences et des nanotechnologies (IN2UB), en collaboration avec Nathalie Pamir, de l’Université de l’Oregon à Portland (États-Unis).
Épingles à cheveux en polypurine pour l’inhibition de l’expression de PCSK9
PCSK9 (Protein Convertase Subtilisin / Kexin Type 9) est une enzyme qui a émergé au cours de la dernière décennie en tant que cible thérapeutique pour réduire les maladies cardiovasculaires et améliorer le métabolisme des lipides. Cette protéine se lie de manière sélective et compétitive au récepteur cellulaire lui-même. Ainsi, PCSK9 réduit le nombre de récepteurs LDL disponibles sur les cellules, ce qui augmente le niveau de cholestérol lié aux LDL circulant dans le plasma sanguin et provoque finalement une hypercholestérolémie.
La nouvelle méthodologie est basée sur la capacité des épingles à cheveux en polypurine (PPRH) à arrêter spécifiquement la transcription des gènes.
Dans ce cas, les PPRH peuvent inhiber l’expression du gène PCSK9, augmentant ainsi les niveaux de récepteurs LDLR et favorisant l’absorption du cholestérol à l’intérieur des cellules. En conséquence, les taux de cholestérol en circulation et le risque d’athérosclérose diminuent.
Les PPRH sont des oligonucléotides, des molécules d’ADN simple brin simples qui ont une affinité élevée pour des séquences d’ADN et également d’ARN spécifiques. L’étude révèle pour la première fois comment les épingles à cheveux en polypurine – HPE9 et HPE12 – représentent l’ARN et la protéine PCSK9 et augmentent les niveaux de LDLR.
« Plus précisément, l’un des bras de chaque chaîne des polypurines HPE9 et HPE12 se lie spécifiquement aux séquences de polypyrimidine des exons 9 et 12 de PCSK9, respectivement, via les liaisons Watson-Crick », note le professeur Carles J. Ciudad, du département de biochimie et de physiologie. Cette liaison inhibe la transcription des gènes et l’action de l’ARN polymérase ou la liaison des facteurs de transcription.
La nouvelle technique thérapeutique a été validée in vivo chez des souris transgéniques exprimant le gène PCSK9 humain. « Les résultats montrent que HPE9 et HPE12 sont très efficaces dans les cellules HEPG2. HPE12 diminue les niveaux d’ARN PCSK9 de 74% et les niveaux de protéines de 87%. Dans le cas de souris transgéniques, une seule injection de HPE12 réduit les niveaux de plasma PCSK9 par 50% et des niveaux de cholestérol par 47% au troisième jour », « dit le professeur Noé.
Oligonucléotides thérapeutiques comme alternative aux statines
Étant donné que le PCSK9 a été défini comme une cible significative dans le traitement de l’abandon du cholestérol plasmatique, plusieurs approches thérapeutiques ont été conçues pour abaisser ou bloquer son action. Par exemple, le silençage des gènes avec les siRNA, les oligonucléotides antisens ou la technique CRISPR. En particulier, l’inclisiran, un agent siRNA contre PCSK9, et les anticorps monoclonaux tels que l’évolocumab et l’alirocumab se distinguent.
« Les PPRH, en particulier HPE12, sont des oligonucléotides thérapeutiques avec de nombreux avantages, y compris un faible coût de synthèse, de stabilité et un manque d’immunogénicité.