Une nouvelle étude a créé la première carte monocellulaire de la façon dont l’ADN est régulé et organisé à l’intérieur de différents types cellulaires de tissu adipeux humain. La recherche montre que de nombreux facteurs de risque génétiques de l’obésité abdominale résident dans des régions épigénomiques des cellules graisseuses, offrant des indices sur la façon dont la graisse corporelle est génétiquement et épigénétiquement régulée et comment elle pourrait être mieux contrôlée. L’étude, par les co-prirs auteurs Zeyuan (Johnson) Chen et Sankha Subhra Das, est publiée dans Génétique de la nature.
L’excès de graisse du ventre est fortement lié aux maladies cardiométaboliques comme le diabète de type 2 et les maladies cardiaques. Bien que les scientifiques aient identifié des variantes génétiques associées au risque accru de ces conditions communes, il n’était pas clair quels types de mécanismes de régulation épigénomique entraînent le risque dans les cellules. Cette étude aide à annoter le génome à travers la lentille de la régulation épigénomique dans les types de cellules de tissu adipeux, en particulier dans les cellules graisseuses matures, éteignant les mécanismes de régulation de niveau de type cellulaire sous-jacent à l’obésité dans le tissu adipeux humain.
Les chercheurs ont analysé les cellules isolées du tissu adipeux adulte en utilisant des technologies unicellulaires qui examinent comment les brins d’ADN se replient et bouclent à l’intérieur du noyau (structure du génome 3D) et comment les groupes méthyles s’attachent à eux (méthylation de l’ADN) pour activer ou désactiver l’expression des gènes. Ils ont examiné plus de 36 075 cellules individuelles pour construire une carte détaillée de l’expression et des profils de régulation épigénomique dans différents types de cellules dans le tissu adipeux. Ils ont ensuite comparé cette carte avec des régions connues pour abriter un risque génétique d’obésité abdominale.
Ce qu’ils ont trouvé:
- En tant qu’adipocytes, les cellules clés du stockage des graisses, mature, leur ADN se réorganise dans l’espace 3D. L’étude révèle l’architecture régionale de cet espace 3D dans tout le génome humain dans les types de cellules tissulaires adiquées, en identifiant les sites de régulation clés du génome avec des gènes actifs dans les adipocytes, tels que Adipoq, LEP et SREBF1.
- Les chercheurs ont constaté que les variantes génétiques liées à l’obésité la plus connue sont situées dans les grandes étirements régulateurs épigénomiques (mégabases de longueur) des chromosomes de cellules gras identifiées dans cette étude.
- À une résolution plus fine, ces variantes de risque d’obésité résident préférentiellement dans des portées plus courtes de loci d’ADN (centaines de paires de bases), agissant comme des boutons pour affiner le niveau d’expression des gènes essentiels à la fonction des adipocytes.
Les études futures testeront si la manipulation de ces marques épigénétiques affecte le comportement des adipocytes in vitro ou dans des modèles animaux. L’édition ciblée de l’épigénome pourrait valider si la modification de la méthylation ou des boucles de chromatine sauve des dysfonctionnements métaboliques.
Cet atlas épigénome unique unique ouvre également la voie à la démêlage des profils épigénomiques du tissu adipeux, élucidant la composition cellulaire sous-jacente et ses liens avec les maladies humaines. À long terme, il peut faire progresser la médecine de précision en facilitant l’identification des biomarqueurs et thérapies spécifiques aux adipocytes pour les maladies cardiométaboliques, toutes adaptées à la signature génomique et épigénomique unique d’un individu.
« En travaillant à une résolution unique, nous pouvons identifier les types de cellules où le risque d’obésité est rédigé dans l’épigénome », a déclaré l’auteur correspondant de l’étude Paivi Pajukanta, MD, Ph.D., professeur de génétique humaine à la David Geffen School of Medicine à l’UCLA. « Cela nous donne une feuille de route épigénomique pour étudier fonctionnellement comment le risque génétique d’obésité a un impact sur la biologie des cellules grasses. »