Le taux d’obésité a plus que doublé au cours des 30 dernières années, affectant plus d’un milliard de personnes dans le monde. Cette condition répandue est également liée à d’autres troubles métaboliques, notamment le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires, les maladies rénales chroniques et les cancers.
Les options de traitement actuelles comprennent les interventions de style de vie, la chirurgie bariatrique et les médicaments GLP-1 comme l’ozempic ou le wegovy, mais de nombreux patients ont du mal à accéder ou à terminer ces traitements ou à maintenir leur perte de poids par la suite.
Les scientifiques de l’Institut Salk recherchent une nouvelle stratégie de traitement dans les microprotéines, une classe de molécules sous-étudiées trouvées dans tout le corps qui jouent un rôle dans la santé et la maladie.
Dans une nouvelle étude, les chercheurs ont examiné des milliers de gènes de cellules grasses en utilisant l’édition du gène CRISPR pour trouver des dizaines de gènes qui codent probablement des microprotéines – dont ils ont confirmé – qui régulent soit la prolifération des cellules grasses, soit l’accumulation de lipides.
Les résultats, publiés dans Actes de l’Académie nationale des sciencesidentifier de nouvelles microprotéines qui pourraient potentiellement servir de cibles médicamenteuses pour traiter l’obésité et d’autres troubles métaboliques. L’étude présente également la valeur du dépistage CRISPR dans la découverte future des microprotéines.
« Le dépistage CRISPR est extrêmement efficace pour trouver des facteurs importants dans l’obésité et le métabolisme qui pourraient devenir des cibles thérapeutiques », a déclaré l’auteur principal Alan Saghatelian, professeur et détenteur de la chaise du Dr Frederik Paulsen à Salk.
« Ces nouvelles technologies de dépistage nous permettent de révéler un tout nouveau niveau de régulation biologique pilotée par des microprotéines. Plus nous dépistons, plus nous trouvons de microprotéines associées aux maladies, et plus nous avons de cibles potentielles pour le développement futur de médicaments. »
Obésité actuelle et thérapeutique des troubles métaboliques
Lorsque notre consommation d’énergie dépasse notre dépense énergétique, les cellules graisseuses peuvent croître à la fois en taille et en nombre. Les cellules graisseuses stockent l’excès d’énergie sous forme de molécules grasses appelées lipides. Mais bien que certains excès de stockage soient gérables, trop peut provoquer une accumulation de dépôts de graisse autour du corps – en permanence à l’inflammation du corps entier et à la dysfonction des organes.
De nombreux facteurs régulent ce système de stockage d’énergie complexe. Le problème est, comment les trouvons-nous tous et comment filtrer les facteurs qui peuvent faire de bons candidats thérapeutiques?
Cela a été une question de longue date pour les scientifiques salk. En fait, le professeur Salk Ronald Evans y travaille depuis des décennies. Evans est un expert du PPAR Gamma, un régulateur clé du développement des cellules grasses et une cible puissante pour traiter le diabète.
Plusieurs médicaments ont été développés pour cibler le gamma PPAR pour traiter l’obésité, mais ils ont entraîné des effets secondaires comme la prise de poids et la perte osseuse. Une obésité thérapeutique idéale basée à PPAR Gamma n’a pas encore frappé le marché.
Lorsque les médicaments Gamma PPAR ont échoué, les médicaments GLP-1 sont entrés en scène. Le GLP-1 est un peptide suffisamment petit pour être considéré comme une microprotéine, et il sert de régulateur de glycémie et d’appétit. Mais, comme PPAR Gamma, les médicaments GLP-1 ont leurs propres lacunes, telles que la perte musculaire et les nausées. Néanmoins, la popularité des médicaments GLP-1 démontre un avenir prometteur pour les microprotéines dans l’espace thérapeutique de l’obésité.
L’équipe de Saghatelian recherche maintenant le prochain Microprotein Therapeutic avec de nouveaux outils génétiques qui font sortir les microprotéines du «noir». Pendant de nombreuses années, de longues étirements du génome ont été considérés comme «indésirables» et donc laissés inexplorés. Mais les avancées technologiques récentes ont permis aux scientifiques de regarder ces sections sombres et de trouver un monde caché de microprotéines – à leur tour, élargissant les bibliothèques de protéines de 10 à 30%.
En particulier, l’équipe SALK utilise un dépistage CRISPR innovant pour parcourir le « Dark » pour les microprotéines possibles. Cette approche permet la découverte simultanée de milliers de microprotéines potentielles impliquées dans le stockage des lipides et la biologie des cellules grasses, accélérant la recherche du prochain médicament PPAR gamma ou GLP-1.
Comment le dépistage CRISPR accélère la recherche de microprotéines
Les écrans CRISPR fonctionnent en supprimant les gènes d’intérêt pour les cellules et en observant si la cellule prospère ou meurt sans elles. À partir de ces résultats, les scientifiques peuvent déterminer l’importance et la fonction de gènes spécifiques. Dans ce cas, l’équipe Salk était intéressée par les gènes qui peuvent coder pour les microprotéines impliquées dans la différenciation ou la prolifération des cellules grasses.
« Nous voulions savoir s’il nous manquait quelque chose au cours de toutes ces années de recherche sur les processus métaboliques du corps », explique le premier auteur Victor Pai, chercheur postdoctoral au laboratoire de Saghatélien.
« Et CRISPR nous permet de choisir des gènes intéressants et fonctionnels qui ont spécifiquement un impact sur l’accumulation des lipides et le développement des cellules grasses. »
Cette dernière recherche fait suite à une étude antérieure du laboratoire de Saghatelian. L’étude précédente a identifié des milliers de microprotéines potentielles en analysant les brins d’ARN codant pour les microprotéines dérivés des tissus adipeux de la souris. Ces brins d’ARN codant les microprotéines ont été classés pour attendre une enquête sur leurs fonctions.
La nouvelle étude a d’abord étendu cette collection pour inclure des microprotéines supplémentaires identifiées à partir d’un modèle de cellules pré-gras. Notamment, ce nouveau modèle capture le processus de différenciation d’une cellule pré-gras à une cellule graisseuse entièrement mature. Ensuite, les chercheurs ont examiné le modèle cellulaire avec CRISPR pour déterminer le nombre de ces microprotéines potentielles impliquées dans la différenciation ou la prolifération des cellules grasses.
« Nous ne sommes pas les premiers à projeter des microprotéines avec CRISPR », ajoute PAI, « mais nous sommes les premiers à rechercher des microprotéines impliquées dans la prolifération des cellules grasses. C’est une étape énorme pour la recherche sur le métabolisme et l’obésité. »
Microprotéines d’intérêt et étapes suivantes
En utilisant leur modèle de souris et son approche de dépistage CRISPR, l’équipe a identifié des microprotéines qui peuvent être impliquées dans la biologie des cellules grasses. Ils ont ensuite réduit la piscine encore plus loin avec une autre expérience pour créer une liste restreinte de 38 microprotéines potentielles impliquées dans la formation de gouttelettes lipidiques – qui indique une augmentation du stockage des graisses – en avant de différenciation des cellules grasses.
À ce stade, les microprotéines présélectionnées étaient toutes des microprotéines « potentielles ». En effet, le dépistage génétique trouve des gènes qui peuvent coder pour les microprotéines, plutôt que de trouver les microprotéines elles-mêmes. Bien que cette approche soit une solution de contournement utile pour trouver des microprotéines qui sont autrement si petites qu’elles échappent à la capture, cela signifie également que les microprotéines criblées nécessitent des tests supplémentaires pour confirmer s’ils sont fonctionnels.
Et c’est ce que l’équipe Salk a fait ensuite. Ils ont choisi plusieurs microprotéines présélectionnées pour tester et ont pu en vérifier une. Le PAI émet l’hypothèse de cette nouvelle microprotéine, appelée adipocyte-SMORF-1183, influence la formation de gouttelettes lipidiques dans les cellules graisseuses (également appelées adipocytes).
La vérification de l’adipocyte-SMORF-1183 est une étape passionnante vers l’identification de plus de microprotéines impliquées dans l’accumulation des lipides et la régulation des cellules graisseuses dans l’obésité. Il vérifie également que CRISPR est un outil efficace pour trouver des microprotéines impliquées dans la biologie des cellules grasses, l’obésité et le métabolisme.
« C’est le but de la recherche, non? » dit Saghatelian. « Vous continuez. C’est un processus d’amélioration constant car nous établissons une meilleure technologie et de meilleurs flux de travail pour améliorer la découverte et, finalement, les résultats thérapeutiques sur la ligne. »
Ensuite, les chercheurs répéteront l’étude avec des cellules graisseuses humaines. Ils espèrent également que leur succès incitera les autres à utiliser les projections CRISPR pour continuer à faire sortir les microprotéines de l’obscurité – comme adipocyte-smorf-1183, qui jusqu’à présent, était considéré comme un peu de DNA « indésirable » sans importance.
Une validation ou un dépistage supplémentaire des nouvelles bibliothèques de cellules élargira la liste des candidats potentiels sur les médicaments, en préparant la voie à l’obésité nouvelle et améliorée et à la thérapeutique des troubles métaboliques de l’avenir.