Les médicaments qui se lient et activent les récepteurs des hormones GLP-1 et GIP sont efficaces dans le traitement de l'obésité et du diabète. Étonnamment, des substances actives sont actuellement en cours d'élaboration qui non seulement activent le récepteur GIP (agonistes) mais le bloquent également (antagonistes). Ils ont également un effet positif sur le poids corporel.
Une équipe de Helmholtz Munich, le Centre allemand du Diabetes Research (DZD) et Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) ont maintenant découvert que l'agonisme GIPR et l'antagonisme engagent différents mécanismes pour réduire le poids corporel et la consommation alimentaire. Ces nouvelles découvertes pourraient ouvrir la voie à des médicaments plus ciblés contre l'obésité.
Les agonistes et les antagonistes du récepteur GIP influencent le poids corporel et l'apport alimentaire à travers divers mécanismes du cerveau. Ceci est démontré par des études menées par le scientifique du DZD, le professeur Timo Müller de Helmholtz Munich. Des chercheurs de Helmholtz Munich, le DZD, le Walther Straub Institute of Pharmacology and Toxicology, le LMU et Eli Lilly ont maintenant publié leurs dernières conclusions dans Métabolisme de la nature.
Les incrétines agissent également sur le système nerveux central
Les hormones intestinales (incrétines) telles que le GLP-1 (peptide-1 de type glucagon) et le GIP (polypeptide insulinotrope dépendant du glucose) jouent un rôle significatif dans la régulation des niveaux de glycémie et du métabolisme énergétique. Après ingestion, ils sont libérés dans l'intestin et ont une variété d'effets.
Selon la glycémie, ils favorisent la libération d'insuline du pancréas – un mécanisme connu sous le nom d'effet incrétine. Dans le même temps, le GLP-1 inhibe la libération de glucagon, une hormone qui augmente la glycémie.
De plus, le GLP-1 ralentit la vidange gastrique, ce qui réduit l'augmentation de la glycémie après avoir mangé. Les deux hormones ont également un effet sur le système nerveux central – Glp-1 réduit la sensation de faim via des centres de satiété spécifiques dans le cerveau. GIP semble également influencer l'appétit et l'apport alimentaire via d'autres voies neuronales.
Les agonistes et les co-agonistes vous aident à perdre du poids
Le fait que les agonistes du GLP-1 tels que le sémaglutide aident à perdre du poids ont été bien étudiés scientifiquement. Même des effets plus forts peuvent être obtenus si le récepteur GIP est en outre stimulé, par exemple avec le tirzépatide, qui active les deux récepteurs simultanément (polyagoniste). Ce qui est surprenant, ce sont les médicaments qui bloquent le récepteur GIP, c'est-à-dire les antagonistes du GIPR, peuvent également réduire le poids en combinaison avec des agonistes du GLP-1.
Des études antérieures ont montré que les agonistes GIPR agissent dans le cerveau indépendamment du récepteur GLP-1. Pour y parvenir, ils utilisent des neurones qui libèrent l'acide inhibiteur des neurotransmetteurs gamma gamma (GABA) (neurones GABAergiques). Cependant, il était auparavant clair comment les antagonistes du GIPR exercent leur effet.
Comment les agonistes et les antagonistes du GIPR réduisent le poids corporel
Dans leur étude, les chercheurs ont utilisé des souris transgéniques dans lesquelles le récepteur GIP dans les neurones GABAergiques a été spécifiquement désactivé. De plus, ils ont effectué un séquençage d'ARN unique (SCRNA-SEQ) chez des souris de type sauvage. Ils voulaient découvrir comment et où dans le cerveau, les agonistes et les antagonistes influencent le métabolisme énergétique.
« Notre étude montre que bien que les agonistes et les antagonistes du GIPR entraînent à la fois une perte de poids et une réduction de l'apport alimentaire, ils le font via des mécanismes complètement différents et indépendants. Notre travail explique comment les agonistes et les antagonistes du GIPR agissent dans le cerveau pour réguler le métabolisme énergétique », explique Müller, dernier auteur de l'étude qui est également directeur de l'Institut pour les diabéties et l'obésité. L'effet des agonistes GIPR n'est possible que si le signal GIPR dans les neurones GABAergiques dans le cerveau est intact.
« En ce qui concerne les antagonistes du GIPR, cependant, ce signal ne joue aucun rôle », ajoute l'auteur de co-correspondant, le professeur Matthias Tschöp, PDG et directeur scientifique de Helmholtz Munich.
« Inversement, ce qui suit s'applique: l'effet des antagonistes GIPR dépend essentiellement d'une transmission fonctionnelle du signal GLP-1R, tandis que l'effet des agonistes GIPR ne le fait pas », explique Robert Gutgesell, qui est le premier auteur de la publication avec Ahmed Khalil.
Les analyses monocellulaires fournissent des informations supplémentaires: seuls les antagonistes du GIPR – mais pas les agonistes – activer des voies de signalisation similaires dans le cerveau postérieur en tant que récepteur GLP-1. Le cerveau postérieur est considéré comme un centre de contrôle important pour contrôler l'appétit et le bilan énergétique.
« Nos données ont finalement résolu un mystère dans la recherche biomédicale », résume Müller. « Bien que les deux classes d'agents actifs aient des effets similaires, ils agissent sur des sites complètement différents dans le cerveau – avec un rôle clé du récepteur GLP-1 spécifiquement pour l'effet des antagonistes GIPR. » Les nouvelles découvertes peuvent ouvrir la voie à un développement plus ciblé de médicaments qui ciblent le système GIP dans le cerveau.