De nouvelles recherches de Weill Cornell Medicine ont révélé un coupable surprenant sous-jacent aux maladies cardiovasculaires dans l'obésité et le diabète – pas la présence de certaines graisses, mais leur suppression. L'étude, publiée le 25 février Communications de la natureremet en question la croyance conventionnelle qu'un type de graisse appelé céramides s'accumule dans les vaisseaux sanguins pour provoquer des risques d'inflammation et de santé.
Au lieu de cela, leurs résultats révèlent que lorsque les céramides diminuent dans les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins, cela peut être dommageable et provoquer des maladies chroniques. Ironiquement, les résultats pourraient finalement conduire à des thérapies qui maintiennent des niveaux élevés de ces lipides protecteurs chez les patients atteints d'obésité.
Les céramides se trouvent dans tout le corps et dans l'endothélium, la mince doublure à l'intérieur des vaisseaux sanguins. Ces lipides cireux régulent le ton des vaisseaux sanguins, le dilatation ou la contraction des vaisseaux pour moduler la pression artérielle. Ils aident également à prévenir les caillots sanguins, en maintenant le sang qui coule facilement à travers la vaste autoroute des artères et des veines du corps.
« L'hypothèse commune sur le terrain était que des niveaux élevés de céramides dans l'endothélium des vaisseaux sanguins ont contribué aux maladies cardiovasculaires, mais cette conclusion a été extrapolée des données in vitro dans les cellules », a déclaré le Dr Annarita Di Lorenzo, professeur de pathologie et de médecine de laboratoire à Weill Cornell Medicine.
« La nôtre est la première étude in vivo qui mesure les niveaux des lipides dans les cellules endothéliales d'un modèle animal. Chez des souris obèses nourries avec un régime riche en graisses, les céramides ne s'accumulent pas – ils diminuent par rapport aux souris maigres. »
Travaillent également sur cette recherche, les co-auteurs du Dr Onorina L. Manzo, associé postdoctoral et Luisa Rubinelli, tous deux dans le laboratoire du Dr Di Lorenzo.
Céramide à la rescousse
Le Dr Di Lorenzo et son équipe ont découvert l'importance des céramides dans les vaisseaux sanguins il y a deux ans. Avec le Dr Giuseppe Faraco, professeur adjoint de neurosciences à Weill Cornell Medicine, ils ont constaté que des niveaux réduits de céramides chez des souris autrement saines provoquent une inflammation sévère des vaisseaux sanguins dans le cerveau, la formation de caillots et la mort.
L'année dernière, l'équipe a signalé que la production de céramide augmente en réponse protectrice dans un modèle de souris de maladie coronarienne. En fin de compte, lorsque le céramide est décomposé par le corps, il produit un composé appelé sphingosine-1-phosphate (S1P), qui s'accumule et protège les souris contre les maladies cardiovasculaires. Mais lorsque ce processus ne fonctionne pas, les souris sont laissées vulnérables.
Les chercheurs ont également constaté que deux protéines, Nogo-B et ORMDL, diminuaient la production de céramides et de S1P dans l'obésité. Cette diminution entraîne une augmentation de la tension artérielle, une régulation vasculaire altérée et des niveaux de glucose plus élevés, qui contribuent à des conditions cardiométaboliques qui affectent le cœur (système cardiovasculaire) et le traitement de l'énergie (métabolisme), comme le diabète, l'hypertension, la maladie coronarienne et les accidents vasculaires cérébraux.
Maintenir l'équilibre
Pour comprendre comment ces différentes molécules interagissent, les chercheurs ont testé ce qui se passe dans les modèles animaux. Les souris atteintes de l'obésité nourries avec un régime riche en graisses avaient de faibles niveaux de céramides et de S1P, mais des niveaux élevés de Nogo-B. Ces souris ont montré des signes d'inflammation, de diabète et d'hypertension artérielle.
Mais que se passe-t-il si l'inhibiteur de Nogo-B n'était pas présent? Les chercheurs n'ont éliminé Nogo-B que dans l'endothélium des vaisseaux sanguins dans un modèle de souris pour le découvrir.
« Ces souris ont le même poids corporel et le même diabète que les témoins, mais leur santé des vaisseaux sanguins est bien meilleure », a déclaré le Dr Di Lorenzo. « En éliminant cet inhibiteur, nous avons préservé la santé vasculaire.
L'article suggère que le ciblage de cette voie métabolique pourrait avoir de multiples effets bénéfiques dans le traitement des maladies cardiométaboliques liées à l'obésité. « Nogo supprime la biosynthèse des céramides, donc si nous pouvons identifier un médicament qui peut bloquer Nogo-B, nous pourrions restaurer les niveaux de céramide à un équilibre sain et cela combattrait non seulement l'obésité et le diabète, mais garderait directement les vaisseaux sanguins fonctionnant correctement », a-t-elle déclaré.