La consommation d’un régime riche en graisses peut entraîner une variété de problèmes de santé – non seulement une prise de poids mais aussi un risque accru de diabète et d’autres maladies chroniques.
Au niveau cellulaire, des centaines de changements ont lieu en réponse à un régime riche en graisses. Les chercheurs du MIT ont désormais cartographié certains de ces changements, en mettant l’accent sur la déréglementation enzymatique métabolique associée à la prise de poids.
Leur étude, menée chez des souris, a révélé que des centaines d’enzymes impliquées dans le métabolisme du sucre, des lipides et des protéines sont affectées par un régime riche en graisses, et que ces perturbations entraînent une augmentation de la résistance à l’insuline et une accumulation de molécules dommageables appelées espèces réactives d’oxygène. Ces effets étaient plus prononcés chez les hommes que les femmes.
Les chercheurs ont également montré que la plupart des dommages pouvaient être inversés en donnant aux souris un antioxydant avec leur régime riche en graisses.
« Dans des conditions de stress métabolique, les enzymes peuvent être affectées pour produire un état plus nocif que ce qui était initialement là », explique Tigist Tamir, un ancien postdoc du MIT. « Ensuite, ce que nous avons montré avec l’étude antioxydante, c’est que vous pouvez les amener à un état différent qui est moins dysfonctionnel. »
Tamir, qui est maintenant professeur adjoint de biochimie et de biophysique à l’Université de Caroline du Nord à la Chapel Hill School of Medicine, est l’auteur principal de la nouvelle étude, qui apparaît dans Cellule moléculaire. Forest White, le professeur de génie biologique de Ned C. et Janet C.
Réseaux métaboliques
Dans les travaux précédents, White’s Lab a constaté qu’un régime riche en graisses stimule les cellules à activer bon nombre des mêmes voies de signalisation qui sont liées au stress chronique. Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont voulu explorer le rôle de la phosphorylation enzymatique dans ces réponses.
La phosphorylation, ou l’ajout d’un groupe de phosphate, peut activer ou désactiver l’activité enzymatique. Ce processus, qui est contrôlé par des enzymes appelées kinases, donne aux cellules un moyen de répondre rapidement aux conditions environnementales en amenant l’activité des enzymes existantes dans la cellule.
De nombreuses enzymes impliquées dans le métabolisme – la conversion des aliments en blocs de construction de molécules clés telles que les protéines, les lipides et les acides nucléiques – sont connues pour subir une phosphorylation.
Les chercheurs ont commencé par analyser des bases de données d’enzymes humaines qui peuvent être phosphorylées, en se concentrant sur les enzymes impliquées dans le métabolisme. Ils ont constaté que de nombreuses enzymes métaboliques qui subissent une phosphorylation appartiennent à une classe appelée oxydoréductases, qui transfèrent des électrons d’une molécule à une autre. De telles enzymes sont la clé des réactions métaboliques telles que la glycolyse – la dégradation du glucose en une molécule plus petite connue sous le nom de pyruvate.
Parmi les centaines d’enzymes que les chercheurs ont identifiées figurent IDH1, qui est impliquée dans la décomposition du sucre pour générer de l’énergie, et AKR1C1, qui est nécessaire pour métaboliser les acides gras. Les chercheurs ont également constaté que de nombreuses enzymes phosphorylées sont importantes pour la gestion des espèces réactives de l’oxygène, qui sont nécessaires pour de nombreuses fonctions cellulaires, mais peuvent être nocives si trop d’entre eux s’accumulent dans une cellule.
La phosphorylation de ces enzymes peut les conduire à devenir plus ou moins actives, car ils travaillent ensemble pour répondre à la consommation de nourriture. La plupart des enzymes métaboliques identifiées dans cette étude sont phosphorylées sur les sites trouvés dans les régions de l’enzyme qui sont importantes pour se lier aux molécules qu’ils agissent sur ou pour former des dimères – des paires de protéines qui se réunissent pour former une enzyme fonctionnelle.
« Le travail de Tigist a vraiment montré catégoriquement l’importance de la phosphorylation dans le contrôle du flux à travers les réseaux métaboliques. C’est une connaissance fondamentale qui émerge de cette étude systémique qu’elle a terminée, et c’est quelque chose qui n’est pas classiquement capturé dans les manuels de biochimie », dit White.
Déséquilibré
Pour explorer ces effets dans un modèle animal, les chercheurs ont comparé deux groupes de souris, qui ont reçu un régime riche en graisses et un qui a consommé une alimentation normale. Ils ont constaté que dans l’ensemble, la phosphorylation des enzymes métaboliques conduisait à un état dysfonctionnel dans lequel les cellules étaient en déséquilibre redox, ce qui signifie que leurs cellules produisaient des espèces d’oxygène plus réactives qu’elles ne pouvaient neutraliser. Ces souris sont également devenues en surpoids et ont développé une résistance à l’insuline.
« Dans le contexte d’un régime riche en graisses, ce que nous voyons est une dérive progressive de l’homéostasie redox vers un cadre plus de maladie », explique White.
Ces effets étaient beaucoup plus prononcés chez les souris mâles que les souris femelles. Les souris femelles étaient mieux à même de compenser le régime riche en graisses en activant les voies impliquées dans le traitement des graisses et en la métabolisant pour d’autres utilisations, ont révélé les chercheurs.
« L’une des choses que nous avons apprises est que l’effet systémique global de ces événements de phosphorylation a conduit, en particulier chez les hommes, un déséquilibre accru dans l’homéostasie redox. Ils exprimaient beaucoup plus de stress et beaucoup plus de phénotype de dysfonctionnement métabolique par rapport aux femmes », dit Tamir.
Les chercheurs ont également constaté que s’ils donnaient des souris qui suivaient un régime riche en graisses un antioxydant appelé BHA, bon nombre de ces effets ont été inversés. Ces souris ont montré une diminution significative du gain de poids et ne sont pas devenues prédiabétiques, contrairement aux autres souris nourris avec un régime riche en graisses.
Il semble que le traitement antioxydant ramène les cellules dans un état plus équilibré, avec moins d’espèces réactives de l’oxygène, selon les chercheurs. De plus, les enzymes métaboliques ont montré un recâblage systémique et une modification de l’état de phosphorylation chez ces souris.
« Ils éprouvent beaucoup de dysfonctionnement métabolique, mais si vous co-dirigez quelque chose qui le contrecarre, alors ils ont suffisamment de réserve pour maintenir une sorte de normalité », explique Tamir.
« L’étude suggère qu’il se passe quelque chose biochimique dans les cellules pour les amener à un état différent – pas un état normal, juste un état différent dans lequel maintenant, aux niveaux des tissus et des organismes, les souris sont en meilleure santé. »
Dans son nouveau laboratoire à l’Université de Caroline du Nord, Tamir prévoit désormais d’explorer davantage si le traitement antioxydant pourrait être un moyen efficace de prévenir ou de traiter le dysfonctionnement métabolique associé à l’obésité, et quel serait le moment optimal d’un tel traitement.