Les mutations dans un gène appelé OTP provoquent l'obésité en contrôlant la production d'un autre gène déjà ciblé par un médicament anti-obésité, selon une étude menée par les chercheurs du Centre médical UT Southwestern. Les résultats, rapportés dans Médecine translationnelle scientifiquepourrait conduire à de nouveaux traitements pour certains types d'obésité, un problème de santé croissant qui affecte actuellement plus d'un milliard de personnes dans le monde.
« Notre étude découvre la base moléculaire de l'obésité sévère chez un groupe de patients et suggère un traitement potentiel », a déclaré l'auteur correspondant Chen Liu, Ph.D., professeur agrégé de médecine interne et de neurosciences et un chercheur principal au Center for Hypothalamic Research à UT Southwestern. Le Dr Liu est également enquêteur du Peter O'Donnell Jr. Brain Institute.
La motivation pour les humains et les autres animaux à manger – ou à ne pas manger – est largement contrôlée par une partie du cerveau appelée l'hypothalamus, a expliqué le Dr Liu. Dans le cadre de ce mécanisme compliqué, une protéine nommée récepteur de la mélanocortine 4 (MC4R), trouvée à la surface de certains neurones hypothalamiques, se lie à différentes protéines qui suppriment la faim ou l'augmentent.
Des études antérieures ont montré que les mutations qui provoquent la perte de la fonction MC4R conduisent à une obésité sévère d'apparition infantile, et les mutations qui augmentent l'activité MC4R sont associées à la protection contre l'obésité.
Cependant, le Dr Liu a déclaré, étonnamment, on sait peu comment les neurones contrôlent la quantité de MC4R – qui à son tour affecte la quantité de protéines contre l'obésité.
Pour répondre à cette question, le Dr Liu et ses collègues du laboratoire Liu ont testé des souris pour déterminer quels gènes étaient responsables de la production de MC4R dans des neurones hypothalamiques. Ils se sont rapidement rendus sur OTP, ce qui fait une protéine chez les souris et les humains qui semble se lier directement aux séquences d'ADN qui contrôlent l'expression de MC4R. Ces facteurs suggèrent que OTP pourrait réguler la production de MC4R.
Lorsque les chercheurs ont génétiquement modifié les souris pour désactiver l'OTP, ces animaux ont pris un poids significatif et sont devenus obèses lorsqu'ils sont passés à un régime riche en graisses. Un examen plus approfondi a révélé que leur gain de poids était dû à une alimentation accrue. Une enquête plus approfondie a montré que les animaux modifiés produisaient beaucoup moins MC4R que leurs compagnons de litière, ajoutant des preuves que OTP influence la quantité de MC4R que les neurones hypothalamiques font.
Pour confirmer davantage le rôle présumé d'OTP, l'équipe du Dr Liu a travaillé avec un groupe à l'Université de Cambridge en Angleterre qui avait lié une obésité sévère chez certains enfants à des mutations de perte de fonction dans le Prot otp.
Après avoir généré des souris avec la même mutation qu'un enfant a porté, les chercheurs ont constaté que ces animaux avaient développé une obésité précoce, un cholestérol élevé, une maladie hépatique et un diabète de type 2 – tous les problèmes que l'enfant avait également. Lorsque les scientifiques ont traité les souris avec le setmelanotide, un médicament utilisé pour traiter une forme génétique rare d'obésité causée par des carences dans la signalisation MC4R, ces problèmes de santé se sont progressivement inversés.
Ensemble, le Dr Liu a déclaré que ces résultats suggèrent que le OTP est l'un des rares gènes que les scientifiques ont impliqués dans l'obésité humaine. Une recherche au Royaume-Uni Biobank – un grand registre génétique basé au Royaume-Uni – a indiqué que plusieurs personnes atteintes de mutations dans ce gène ont signalé des problèmes d'obésité. Le setmelanotide pourrait également être utile pour traiter l'obésité chez ces patients, a ajouté le Dr Liu.