Une molécule naturelle identifiée par les chercheurs en médecine de Stanford semble similaire au sémaglutide – également connu sous le nom d'ozempic – en supprimant l'appétit et en réduisant le poids corporel. Notamment, les tests chez les animaux ont également montré que cela fonctionnait sans certains des effets secondaires du médicament, tels que les nausées, la constipation et une perte significative de masse musculaire.
La molécule nouvellement découverte, BRP, agit à travers une voie métabolique distincte mais similaire et active différents neurones dans le cerveau – offrant une approche plus ciblée de la réduction du poids corporel.
« Les récepteurs ciblés par le sémaglutide se trouvent dans le cerveau mais aussi dans l'intestin, le pancréas et d'autres tissus », a déclaré le professeur adjoint de pathologie Katrin Svensson, Ph.D.
« C'est pourquoi Ozempic a des effets répandus, notamment le ralentissement du mouvement des aliments à travers le tube digestif et la réduction de la glycémie. En revanche, le BRP semble agir spécifiquement dans l'hypothalamus, qui contrôle l'appétit et le métabolisme. »
Svensson a cofondé une entreprise pour lancer des essais cliniques de la molécule chez l'homme dans un avenir proche.
Svensson est l'auteur principal de la recherche, qui a été publié dans Nature. Le chercheur principal Laetitia Coassolo, Ph.D., est l'auteur principal de l'étude.
L'étude n'aurait pas été possible sans l'utilisation de l'intelligence artificielle pour désherber des dizaines de protéines dans une classe appelée Prohormones.
Les prohormones sont des molécules biologiquement inertes qui deviennent actives lorsqu'elles sont clivées par d'autres protéines en morceaux plus petits appelés peptides; Certains de ces peptides fonctionnent ensuite comme des hormones pour réguler les résultats biologiques complexes, y compris le métabolisme énergétique, dans le cerveau et dans d'autres organes.
Chaque prohormone peut être divisée de diverses manières pour créer une pléthore de descendance de peptide fonctionnelle. Mais avec les méthodes traditionnelles d'isolement des protéines, il est difficile de choisir des hormones peptidiques (qui sont relativement rares) de la soupe biologique des sous-produits naturels beaucoup plus nombreux de la dégradation et du traitement des protéines.
Les chercheurs se sont concentrés sur la prohormone convertase 1/3 (également connue sous le nom de PCSK1 / 3), qui sépare les prohormones à des séquences d'acides aminés spécifiques et est connue pour être impliquée dans l'obésité humaine.
L'un des produits peptidiques est le peptide 1 de type glucagon, ou GLP-1, qui régule l'appétit et la glycémie; Le sémaglutide fonctionne en imitant l'effet du GLP-1 dans le corps. L'équipe s'est tournée vers l'intelligence artificielle pour les aider à identifier d'autres peptides impliqués dans le métabolisme énergétique.
Prédicteur peptidique
Au lieu d'isoler manuellement les protéines et les peptides des tissus et d'utiliser des techniques telles que la spectrométrie de masse pour identifier des centaines de milliers de peptides, les chercheurs ont conçu un algorithme informatique qu'ils ont nommé « prédicteur du peptide » pour identifier les sites de clivage de prohormone convertase dans les 20 000 gènes de codage des protéines humaines.
Ils se sont ensuite concentrés sur les gènes qui codent pour des protéines qui sont sécrétées à l'extérieur de la cellule – une caractéristique clé des hormones – et qui ont ou plusieurs sites de clivage possibles. Cela a réduit la recherche à 373 Prohormones, un nombre gérable à dépister leurs effets biologiques.
« L'algorithme était absolument essentiel pour nos résultats », a déclaré Svensson.
Le prédicteur du peptide a prédit que la prohormone convertase 1/3 générerait 2 683 peptides uniques des 373 protéines. Coassolo et Svensson se sont concentrés sur les séquences susceptibles d'être biologiquement actives dans le cerveau. Ils ont sélectionné 100 peptides, y compris le GLP-1, pour leur capacité à activer les cellules neuronales cultivées en laboratoire.
Comme prévu, le peptide GLP-1 a eu un effet robuste sur les cellules neuronales, augmentant triple leur activité sur les cellules témoins. Mais un petit peptide composé de seulement 12 acides aminés a augmenté l'activité des cellules 10 fois sur les témoins. Les chercheurs ont nommé ce peptide BRP en fonction de sa prohormone parent, BPM / acide rétinoïque inductible spécifique 2, ou BRINP2 (peptide lié à BRINP2).
Lorsque les chercheurs ont testé l'effet du BRP sur les souris maigres et les minipigs (qui reflètent plus étroitement le métabolisme humain et les habitudes alimentaires que les souris), ils ont constaté qu'une injection intramusculaire de BRP avant de nourrir la consommation alimentaire réduite au cours de l'heure suivante jusqu'à 50% dans les deux modèles animaux.
Les souris obèses traitées avec des injections quotidiennes de BRP pendant 14 jours ont perdu en moyenne 3 grammes – entièrement entièrement pour la perte de graisse – tandis que les animaux témoins ont gagné environ 3 grammes au cours de la même période. Les souris ont également démontré une amélioration du glucose et de la tolérance à l'insuline.
Les études comportementales sur les souris et les porcs n'ont trouvé aucune différence dans les mouvements des animaux traités, l'apport en eau, le comportement anxiété ou la production fécale. Et d'autres études sur l'activité physiologique et cérébrale ont montré que le BRP active les voies métaboliques et neuronales séparées de celles activées par GLP-1 ou le sémaglutide.
Les chercheurs espèrent identifier les récepteurs de la surface cellulaire qui se lient au BRP et à disséquer davantage les voies de son action. Ils étudient également comment aider les effets du peptide durer plus longtemps dans le corps pour permettre un calendrier de dosage plus pratique si le peptide s'avère efficace pour réguler le poids corporel humain.
« Le manque de médicaments efficaces pour traiter l'obésité chez l'homme est un problème depuis des décennies », a déclaré Svenssson. « Rien de ce que nous avons testé auparavant n'a comparé à la capacité du Semaglutide à réduire l'appétit et le poids corporel. Nous sommes très impatients d'apprendre s'il est sûr et efficace chez l'homme. »
Des chercheurs de l'Université de Californie, Berkeley; l'Université du Minnesota; et l'Université de la Colombie-Britannique a contribué aux travaux.
Svensson et Coassolo sont des inventeurs sur les brevets concernant les peptides BRP pour les troubles métaboliques. Svensson est co-fondateur de Merrifield Therapeutics.