Les scientifiques de l’Université de Pennsylvanie et de l’Université de Syracuse ont découvert qu’un peptide dérivé du cerveau postérieur, l’octadécaneurropeptide (ODN), peut supprimer l’appétit et améliorer la régulation du glucose sans causer de nausées ou de vomissements. Les résultats suggèrent un axe de signalisation de la glie-neurone dans le complexe vagal dorsal qui peut être exploité pour le traitement de l’obésité et du diabète de type 2.
Les cellules gliales du tronc cérébral produisent ODN, un peptide de signalisation dont le rôle physiologique dans l’homéostasie énergétique est resté obscur. Les chercheurs constatent maintenant que l’activation directe de ce système peptidique dans le cerveau postérieur induit une perte de poids, améliore l’élimination du glucose et abaisse la résistance à l’insuline chez les animaux obèses.
Contrairement aux thérapies existantes ciblant les récepteurs GLP-1, ODN réalise ces effets sans déclencher des comportements ou des vomissements liés aux nausées dans des modèles compétents en vomissements.
L’obésité et le diabète de type 2 sont caractérisés par des systèmes biologiques qui maintiennent une masse grasse élevée et une glycémie comme si elles étaient normales. Dans l’obésité, la perte de poids peut déclencher des réponses contre-régulatrices qui augmentent la faim et réduisent les dépenses énergétiques.
Dans le diabète de type 2, le débit de glucose hépatique reste élevé même lorsque la glycémie est déjà élevée. Ces points d’ensemble inadapté résistent à la correction et compliquent le traitement à long terme.
La détection centrale de l’énergie est la clé de cette rigidité. Les régions cérébrales telles que l’hypothalamus et le complexe vagal dorsal (DVC) détectent les changements dans les signaux nutritifs en circulation et dérivés de l’intestin.
Dans les États en bonne santé, ce système soutient la flexibilité de l’apport énergétique et de l’élimination du glucose. Dans l’obésité et le diabète, cette détection est perturbée. En conséquence, les circuits neuronaux qui régulent normalement l’homéostasie deviennent biaisés vers le maintien d’un excès.
Bien qu’une grande partie de la recherche se soit concentrée sur les neurones, les cellules gliales, les astrocytes et les tanycytes sont devenues des acteurs clés de la détection des nutriments et de l’équilibre énergétique.
Les astrocytes répondent à la privation de glucose et contribuent à la suppression de l’alimentation et à la régulation glycémique, en particulier dans le cerveau postérieur. Les tanycytes détectent le glucose, les acides aminés et les lipides et médient l’accès hormonal au cerveau, y compris les agonistes des récepteurs de l’insuline et du GLP-1.
Les deux types de cellules produisent le peptide de signalisation ODN, dérivé de l’inhibiteur de liaison au diazépam (DBI), dans des zones proches des ventricules du cerveau. Des travaux antérieurs ont montré que l’expression et la libération d’ODN dans l’hypothalamus sont stimulées par le glucose et la réalimentation. Sa fonction dans le DVC est restée largement inexplorée.
Dans l’étude, « le cerveau postérieur octadecaneuropeptide gliotransmission comme cible thérapeutique pour le contrôle de l’équilibre énergétique sans nausées ni vomissements », publié dans Médecine translationnelle scientifiqueLes chercheurs ont conçu une série d’expériences pour évaluer si la signalisation ODN dans le cerveau postérieur régule l’alimentation, la glycémie et les réponses hormonales à la disponibilité du glucose.
Des expériences ont été menées à travers des rats, des souris et des muscles en utilisant ODN et un analogue modifié, tridecanauropeptide (TDN). Les enquêteurs ont en outre examiné si les agonistes des récepteurs du GLP-1 modifient l’expression du DBI et si la signalisation ODN contribue à l’anorexie induite par le GLP-1.
Les chercheurs ont administré l’ODN ou le TDN via l’injection intracérébroventriculaire aux quatrième ventricules latéraux pour évaluer les effets sur l’apport alimentaire, la tolérance au glucose, la sensibilité à l’insuline et la libération hormonale.
Le tissu cérébral a été collecté pour l’immunofluorescence et l’hybridation in situ pour quantifier l’expression de DBI dans les sous-nuclémes complexes vagaux dorsaux. Des ensembles de données transcriptomiques monocoles ont été utilisés pour localiser les transcrits DBI à travers les populations gliales.
L’ODN a supprimé l’apport alimentaire chez le rat maintenu sur des régimes chow ou riches en graisses, avec un effet anorectique plus soutenu et une réduction du poids corporel chez les animaux obèses induits par l’alimentation. L’analyse du modèle de repas a montré que l’ODN réduisait la taille et la durée des repas chez les rats obèses, tandis que les effets chez les rats maigres étaient moins prononcés.
L’administration d’ODN a amélioré la tolérance au glucose et la sensibilité à l’insuline chez les rats maigres et obèses sans augmenter la sécrétion d’insuline. L’antagonisme du récepteur ODN a altéré la clairance du glucose et a augmenté la glycémie de base.
En réponse à la glucoprivation induite par le 5-thio-d-glucose ou l’insuline, le prétraitement ODN a réduit l’apport alimentaire, l’hyperglycémie émoussée et la baisse du glucagon circulant et des acides gras libres sans affecter la corticostérone.
L’expression de l’ARNm de DBI dans le complexe vagal dorsal a été régulée à la hausse par des signaux de réalisation, y compris le glucose et l’agoniste du récepteur GLP-1 Exendine-4, avec des différences régionales observées à travers les sous-nuclées.
Le blocage de la signalisation ODN par antagoniste anticorps ou récepteur a partiellement atténué les effets anorectiques des agonistes des récepteurs GLP-1 chez les rats Chow et obèses. Ces interventions n’ont pas modifié l’apport ou les vomissements de kaolin induits par le GLP-1RA, indiquant que l’ODN contribue à la suppression de l’appétit mais pas au malaise.
Le TDN a amélioré le dégagement du glucose et a supprimé l’apport alimentaire lors de l’administration de manière centrale. Chez les souris obèses, les injections quotidiennes du TDN périphérique ont induit une hypophagie soutenue et 4,7% de perte de poids corporel sur neuf jours.
Des études de serrage hyperinsulinémique-Euglycémique ont confirmé une augmentation du taux de perfusion de glucose et supprimé la production de glucose hépatique chez les souris traitées au TDN.
Les auteurs concluent que l’ODN produit dans le complexe vagal dorsal agit comme un signal dérivé de la disponibilité des nutriments qui régule l’appétit, l’élimination du glucose et la libération du glucagon.
La signalisation centrale ODN a supprimé l’apport alimentaire et un contrôle glycémique amélioré sans déclencher des nausées ou des effets secondaires cardiovasculaires. L’expression de l’ODN a augmenté en réponse aux agonistes des récepteurs du glucose et du GLP-1, et antagonisant sa sensibilité à l’insuline altérée par les récepteurs et son anorexie induite par le GLP-1RA émoussée.
L’administration systémique d’un dérivé ODN synthétique, TDN, a imité ces effets chez les rongeurs obèses, réduisant l’apport alimentaire et améliorant le métabolisme du glucose. Surtout, ni le Central ODN ni le TDN n’ont modifié la température corporelle centrale, l’activité physique ou la fréquence cardiaque, soulignant leur profil de sécurité favorable.
Les chercheurs proposent que la voie des récepteurs de l’ODN puisse être ciblée pour atteindre la perte de poids et des améliorations métaboliques sans l’intolérance gastro-intestinale souvent associée aux traitements actuels pour l’obésité et le diabète de type 2.
Écrit pour vous par notre auteur Justin Jackson, édité par Sadie Harley, et vérifié et révisé par Andrew Zinin – cet article est le résultat d’un travail humain minutieux. Nous comptons sur des lecteurs comme vous pour garder le journalisme scientifique indépendant en vie. Si ce rapport vous importe, veuillez considérer un don (surtout mensuel). Vous obtiendrez un sans publicité compte comme un remerciement.