Une équipe de recherche internationale de Leibniz-FMP, de l’Université d’Oxford et de l’Université de Birmingham a développé une nouvelle approche d’imagerie pour suivre la popularité des médicaments à double agoniste comme le tirzépatide interagit avec les cellules du pancréas et du cerveau. Publié cette semaine dans Métabolisme de la natureles résultats pourraient soutenir la conception de traitements plus efficaces pour le diabète et l’obésité.
L’équipe a créé des versions marquées par fluorescence de molécules à double action qui imitent les effets du tirzépatide – un médicament qui active deux récepteurs hormonaux clés, GLP-1R et GIPR, pour contrôler la glycémie et l’appétit. Ces nouveaux outils chimiques, appelés daluuxendins, permettent aux chercheurs de visualiser pour la première fois comment ces médicaments se déplacent dans le corps et se lient à des types de cellules spécifiques.
Cartographie des cibles de médicaments métaboliques
Le tirzépatide (commercialisé sous le nom de Mounjaro ou Zepbound) fait partie d’une nouvelle génération de thérapies appelées agonistes doubles, qui stimulent à la fois le récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1R) et le récepteur du polypeptide insulinotrope du glucose (GIPR). Ces récepteurs se trouvent non seulement dans le pancréas, où ils aident à réguler la libération de l’insuline, mais aussi dans le cerveau, où ils influencent l’appétit.
Jusqu’à présent, les cibles cellulaires exactes des médicaments à double agoniste sont restées claires. Les anticorps utilisés pour la détection des récepteurs peuvent être peu fiables ou indisponibles, ce qui limite la capacité des chercheurs à tracer les voies de médicament dans les tissus.
« En utilisant nos nouvelles sondes à double fluorescence, nous pouvons désormais suivre les récepteurs simultanément dans les tissus vivants et identifier les cellules réagissent au traitement », a déclaré le co-auteur de l’étude, le professeur David Hodson du Radcliffe Department of Medicine à l’Université d’Oxford. « Cela fournit un outil puissant pour comprendre comment les agonistes doubles réalisent leurs effets métaboliques. »
Voir comment les médicaments agissent sur le cerveau
« Nous sommes particulièrement intéressés par la dynamique des peptides », a déclaré l’étude, le Dr Johannes Broichhagen (Leibniz-FMP). En utilisant les daluuxendins et la microscopie super-résolution, l’équipe a montré que ces sondes fluorescentes se lient fortement aux cellules bêta dans le pancréas, ainsi qu’aux cellules alpha et delta, offrant un aperçu de la gamme des effets métaboliques déclenchés par le tirzépatide.
Dans le cerveau, les chercheurs ont pu visualiser le médicament atteignant des régions impliquées dans la régulation de l’appétit, y compris des cellules spécialisées appelées tanycytes qui surveillent les signaux nutritifs et communiquent avec les centres d’alimentation.
Vers les traitements de nouvelle génération
L’étude a également révélé que les récepteurs forment de minuscules grappes ou des «nanodomaines» dans le pancréas, ce qui peut aider à expliquer comment les agonistes doubles amplifient les signaux, par exemple, par des effets cumulatifs.
Bien que la recherche reposait sur les modèles de souris et les substituts fluorescents du tirzépatide, les auteurs pensent que l’approche peut être adaptée aux études humaines et élargie pour inclure d’autres cibles, y compris de nouveaux agonistes triples qui agissent également sur les récepteurs du glucagon.
L’étude fournit des informations importantes sur les raisons pour lesquelles les agonistes doubles contiennent un tel succès. Dans le même temps, cela soulève de nouvelles questions: que se passerait-il si l’accès des médicaments au cerveau était amélioré? Et comment fonctionnent les nouveaux agonistes triples avec du contenu de glucagon supplémentaire?
Le professeur Hodson a ajouté: « La prochaine étape sera de voir en quoi ces résultats diffèrent des triple agonistes, qui sont à nouveau plus efficaces. »