L’obésité est une épidémie mondiale qui touche des millions de personnes chaque jour et est associée à des comorbidités allant des maladies cardiaques et du diabète de type 2 à l’arthrose et à la stigmatisation sociale. Bien que des facteurs liés au mode de vie, comme l’alimentation et l’exercice physique, affectent l’obésité, des années de recherche génétique ont identifié environ 20 gènes qui ont un effet important sur la probabilité qu’une personne développe cette maladie.
Maintenant, une nouvelle étude publiée dans Communications naturellespar des chercheurs de Penn State, impliquant environ 850 000 adultes de six ascendances continentales, a identifié 13 gènes associés à l’obésité selon les ascendances. Alors que huit de ces gènes avaient été découverts dans des études précédentes, cinq ont été identifiés pour la première fois, n’ayant aucun lien antérieur avec l’obésité. En outre, l’équipe a analysé la manière dont ces gènes influencent les comorbidités liées à l’obésité, telles que le diabète de type 2 et le risque d’insuffisance cardiaque.
« L’obésité touche des millions de personnes, mais la plupart des études se sont concentrées sur quelques-uns », a déclaré Deepro Banerjee, étudiant diplômé du programme de bioinformatique et de génomique de Penn State et premier auteur de l’étude. « Les études précédentes reposaient principalement sur des populations d’ascendance européenne, reflétant un biais ancestral et des opportunités manquées de découvrir des gènes supplémentaires dont les mutations pourraient être plus répandues dans d’autres ancêtres tout en restant cliniquement pertinentes pour les Européens. »
Les résultats donnent un aperçu des fondements génétiques de l’obésité dans le monde, ont indiqué les chercheurs, expliquant que ces informations pourraient aider à orienter les efforts de médecine de précision en révélant des gènes clés qui pourraient manquer dans les études sur une seule population.
« L’obésité est un trait complexe qui est influencé par de nombreux facteurs génétiques et liés au mode de vie », a déclaré Santhosh Girirajan, professeur de génomique T. Ming Chu et chef du département de biochimie et de biologie moléculaire du Penn State Eberly College of Science et auteur de l’article.
« Les études portant sur une seule population peuvent nous amener à manquer des gènes importants qui sont partagés entre les populations, mais qui peuvent ne pas atteindre une signification statistique dans aucune d’entre elles, même s’ils sont cliniquement importants dans cette population. De nouvelles bases de données incluant une plus grande représentation des individus ayant des ancêtres du monde entier contribuent à atténuer ce biais, mais nous avons encore besoin de plus de données provenant de populations non européennes. «
Pour l’étude, les chercheurs ont utilisé les données d’un peu plus de 450 000 adultes de la UK Biobank – une base de données biomédicale comprenant des données génétiques, physiques et de santé provenant pour la plupart de personnes en bonne santé au Royaume-Uni – et de près de 385 000 adultes du programme de recherche All of Us, une initiative de médecine de précision des National Institutes of Health des États-Unis avec une cohorte plus inclusive qui reflète la diversité ancestrale des États-Unis. Les six ascendances continentales incluses étaient africaine, américaine, est-asiatique, européenne, moyen-orientale et sud-asiatique.
« Même avec de très grandes cohortes, des variantes rares et dommageables peuvent être difficiles à trouver à moins d’examiner des populations diverses », a déclaré Banerjee. « La biobanque britannique est composée en grande partie d’Européens, avec seulement environ 20 000 non-européens dans notre échantillon d’étude. En combinant la biobanque britannique avec All of Us, qui a contribué à environ 167 000 non-européens, nous avons pu mesurer l’impact sur l’indice de masse corporelle (IMC), une mesure du pourcentage de graisse corporelle utilisée comme indicateur de l’obésité, de gènes présentant des variantes rares et de perte de fonction, indépendamment dans chacune des six populations ancestrales. «
Les chercheurs ont expliqué qu’ils se sont concentrés sur des variantes rares avec perte de fonction, car elles sont les plus susceptibles d’avoir des effets importants sur une maladie. Ces variantes perturbent la fonction d’un gène et se trouvent souvent sur des sites du génome hautement conservés au cours de l’évolution. Leur rareté reflète le fait que ces changements néfastes ne sont généralement pas très fréquents dans la population.
L’équipe a combiné les populations non européennes et réalisé une étude d’association de toutes les régions codantes pour les protéines du génome avec l’IMC. Ils ont trouvé 13 gènes présentant une association statistiquement significative avec l’IMC dans le groupe européen qui ont été répliqués chez les non-européens. Parmi ceux-ci, huit avaient déjà été associés à l’obésité, notamment des gènes bien connus comme MC4R et BSN.
Cinq gènes (YLPM1, RIF1, GIGYF1, SLC5A3 et GRM7) n’avaient pas été associés à l’obésité dans des études antérieures sur des variantes rares. Les chercheurs ont découvert que ces nouveaux gènes conféraient un risque environ trois fois plus élevé d’obésité grave, un niveau d’impact similaire à celui du MC4R et du BSN. Comme les gènes précédemment associés à l’obésité, les gènes nouvellement identifiés sont exprimés dans le cerveau et le tissu adipeux (la graisse) et ont été associés à des caractéristiques de l’obésité telles qu’un pourcentage accru de graisse corporelle.
« Les nouveaux gènes identifiés dans notre étude mettent en évidence des voies établies et émergentes dans la biologie de l’obésité », a déclaré Banerjee. « YLPM1, par exemple, est un facteur de transcription peu étudié exprimé dans les tissus cérébraux, avec des liens avec des troubles mentaux. C’est un exemple clair d’un gène dont la plus faible prévalence dans une population aurait pu l’obscurcir historiquement. Dans notre analyse croisée d’ascendance, YLPM1 montre un effet remarquablement cohérent d’une ascendance à l’autre, similaire à MC4R. »
Les chercheurs ont également découvert que plusieurs de ces gènes contribuent à d’autres affections liées à l’obésité, notamment le diabète de type 2, l’hypertension et les maladies cardiaques. En utilisant une méthode statistique appelée analyse de médiation, ils ont montré différents mécanismes par lesquels le risque de comorbidité augmente, contribuant ainsi à expliquer pourquoi l’obésité entraîne souvent d’autres problèmes de santé graves.
L’analyse de médiation a aidé l’équipe à déterminer si ces gènes augmentent directement le risque de maladies comorbides, ou indirectement en augmentant d’abord l’IMC, qui à son tour entraîne le risque de comorbidité. Par exemple, l’équipe a découvert que des gènes tels que BSN, GIGYF1 et SLTM augmentaient le risque de diabète de type 2 par des voies directes et indirectes, un phénomène connu sous le nom de médiation partielle. Même si les deux effets étaient significatifs, l’effet direct de ces gènes sur le risque de maladie était plus fort que l’effet indirect via l’IMC.
Dans un sous-ensemble d’individus dont les entrées de biobanque comprenaient des données protéomiques plasmatiques – une liste complète des protéines présentes dans leur plasma sanguin – l’équipe a également identifié des changements dans les protéines circulantes liées aux gènes de l’obésité qu’elles ont identifiés. Ces changements indiquent des cibles médicamenteuses potentielles et des biomarqueurs qui pourraient guider les futurs traitements et aider à suivre la réponse au traitement, ont indiqué les chercheurs.
« Nos résultats soulignent la puissance et l’importance des études croisées », a déclaré Girirajan. « Certains des gènes d’obésité découverts précédemment semblent n’avoir une association significative qu’avec l’obésité chez les Européens, ce qui pourrait limiter leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques pour une population mondiale. Nous avons quand même trouvé certains des gènes d’obésité les plus évoqués, comme MC4R et BSN, mais nous avons également trouvé plusieurs nouveaux gènes avec des tailles d’effet similaires, la plupart ayant des liens fonctionnels clairs avec l’obésité.
« Notre approche croisée nous aide à développer une vision plus complète des facteurs impliqués dans l’obésité, ce qui, espérons-le, nous aidera à développer des thérapies efficaces pouvant être appliquées grâce à la médecine de précision. »