L'adrénomédulline (ADM) inhibe la signalisation de l'insuline endothéliale, contribuant à la résistance à l'insuline associée à l'obésité, selon la recherche menée par le Max Planck Institute for Heart and Lung Research en Allemagne.
Les résultats suggèrent que des taux plasmatiques élevés d'ADM entravent la fonction des récepteurs de l'insuline dans les cellules endothéliales, entraînant une réduction de l'administration d'insuline vasculaire et une résistance systémique à l'insuline.
L'obésité est un facteur de risque majeur pour le diabète de type 2, la résistance à l'insuline jouant un rôle central dans la progression de la maladie. Les actions métaboliques de l'insuline dépendent de son transport à travers l'endothélium, où elle augmente la circulation sanguine et facilite l'absorption des nutriments dans les tissus cibles. La résistance à l'insuline endothéliale, précédemment liée à l'obésité, reste incomplètement comprise.
Dans l'étude, «la résistance à l'insuline endothéliale induite par l'ADM assure le diabète associé à l'obésité», publié dans Scienceles chercheurs ont examiné le rôle d'ADM, une hormone peptidique avec une augmentation des taux plasmatiques chez l'homme obèse et les souris.
Les niveaux de plasma ADM sont en corrélation avec l'obésité et le diabète de type 2 chez l'homme et les souris. En utilisant des cellules endothéliales humaines, ils ont constaté que l'ADM inhibait la phosphorylation des récepteurs de l'insuline via la protéine-tyrosine phosphatase 1B, réduisant la signalisation de l'insuline.
In vivo, les chercheurs ont conçu des souris knockout endothéliales endothéliales, soit sans gs (via GAs Délétion des gènes) ou le récepteur ADM (CALCRL) – et les a contestés avec un régime riche en graisses.
Tout en devenant obèses, ces souris knock-out ont montré des améliorations frappantes de la tolérance au glucose et une signalisation d'insuline accrue dans le muscle squelettique et le tissu adipeux.
Les knockouts séparés d'ADM dans les adipocytes ont révélé que les adipocytes sont la principale source de plasma élevé ADM chez les souris obèses.
Au niveau moléculaire, Adm déclenche gs-Aclacement couplé qui élève l'AMPc et active la protéine kinase A (PKA). PKA phosphoryle ensuite PTP1B sur la sérine 205, augmentant l'activité de la phosphatase. Cette fonction de phosphatase accrue déphosphoryle le récepteur de l'insuline sur les résidus de tyrosine critiques, réduisant la signalisation du récepteur de l'insuline dans les cellules endothéliales.
Les écrans phosphoprotéomiques à haute résolution ont identifié la sérine 205 dans PTP1B en tant que site principal phosphorylé par PKA. La mutation de ce site a bloqué la capacité d'ADM à affaiblir la signalisation de l'insuline, établissant définitivement la phosphorylation de S205 comme interrupteur pour ce processus.
Le facteur de complément H, également trouvé à des niveaux élevés de l'obésité, se lie à l'ADM et potentialise davantage son activation des récepteurs dans les cellules endothéliales, composant les effets désensibilisant à l'insuline.
Les chercheurs ont également testé une approche pharmacologique en administrant un peptide antagoniste des récepteurs ADM, ADM (24-50), à des souris obèses et résistantes à l'insuline. Ce traitement a partiellement restauré la sensibilité à l'insuline et le contrôle du glucose, mettant en évidence un angle thérapeutique potentiel pour le dysfonctionnement métabolique associé à l'obésité.
En parallèle, les données des patients révèlent des taux plasmatiques de ADM et du facteur de complément H plus élevés qui sont en corrélation avec l'indice de masse corporelle, renforçant la signification translationnelle de ces résultats pour la résistance à l'insuline liée à l'obésité humaine.
La recherche identifie la résistance à l'insuline endothéliale induite par l'ADM en tant que mécanisme contribuant au diabète associé à l'obésité de type 2, représentant une découverte significative dans la progression de la compréhension causale de la maladie.
L'expérimentation au sein de la recherche révèle en outre la résistance à l'insuline pourrait être inversée lorsque la signalisation ADM a été bloquée, suggérant des cibles thérapeutiques potentielles pour les troubles métaboliques liés à l'obésité.