Selon des résultats publiés dans Le Journal d’Investigation Clinique.
L’étude, dirigée par Lisa Beutler, MD, Ph.D., professeur adjoint de médecine à la Division d’endocrinologie, métabolisme et médecine moléculaire, améliore la compréhension des mécanismes moléculaires influencés par ces médicaments et pourrait aider à affiner le développement de futures thérapies ciblées pour traiter le diabète et l’obésité.
Les agonistes des récepteurs de l’incrétine sont une classe de médicaments qui imitent les effets des hormones incrétines – le peptide de type glucagon-1 (GLP-1) et le peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) – pour stimuler la sécrétion d’insuline et réguler la glycémie. À dose pharmacologique, ils signalent également au cerveau une sensation de satiété et de satiété prolongée, entraînant une perte de poids.
Ces médicaments, plus communément appelés médicaments agonistes des récepteurs GLP-1 et GLP-1/GIP (commercialisés sous les noms de sémaglutide et tirzépatide), ont été couramment prescrits pour le traitement du diabète et, plus récemment, pour la gestion de l’obésité.
Néanmoins, les mécanismes neuronaux par lesquels ces médicaments régulent l’appétit et les zones du cerveau avec lesquelles ils interagissent spécifiquement restent mal compris.
« Nous savons depuis plusieurs années maintenant que ces médicaments induisent une perte de poids en agissant sur le cerveau et en grande partie en réduisant l’appétit, mais le cerveau est évidemment un organe incroyablement complexe et une grande question est de savoir où dans le cerveau ces médicaments pourraient agir », a déclaré Beutler.
Dans la présente étude, l’équipe de Beutler visait à mieux comprendre comment les médicaments agonistes des récepteurs GLP-1 et GIP affectent l’activité des neurones AgRP, un sous-ensemble de neurones localisés dans l’hypothalamus du cerveau et connus pour réguler l’appétit.
En utilisant la photométrie des fibres in vivo, les scientifiques ont étudié l’activité neuronale de l’AgRP chez des souris à jeun, puis les ont traitées avec un agoniste du récepteur GLP-1 ou un agoniste du récepteur GIP-1.
Chez les souris recevant l’agoniste du récepteur GLP-1 ou l’agoniste du récepteur GIP-1, les enquêteurs ont constaté que l’activité AgRP était supprimée, indiquant une plénitude ou une satiété.
Selon Beutler, des recherches supplémentaires ont montré que les neurones AgRP protègent le corps de la famine : lorsque le corps perd du poids et se trouve dans un état de bilan énergétique négatif, ces neurones deviennent actifs pour favoriser la prise alimentaire. Le sémaglutide et le tirzépatide neutralisent cette réponse.
« Vous disposez de ces médicaments qui activent à la fois les neurones du tronc cérébral pour vous indiquer que vous êtes rassasié et qui font taire les neurones AgRP qui devraient alors devenir actifs et dire à votre cerveau : ‘vous devez manger, vous perdez du poids. » Donc, vous avez ce double coup dur où vous supprimez l’appétit et vous évitez le rebond de la faim qui en découle », a déclaré Beutler.
Étonnamment, les scientifiques ont également découvert que le GIP-1 seul, et non le GLP-1, est essentiel pour transmettre des signaux aux neurones AgRP afin de favoriser la communication intestin-cerveau.
« Non seulement le ciblage de ce récepteur GIP-1 inhibe réellement ces neurones, mais il est également important dans l’alimentation quotidienne et dans la communication entre l’intestin et le cerveau concernant les repas », a déclaré Beutler.
À l’avenir, Beutler a déclaré que son équipe vise à étudier plus en détail l’endroit où le GIP est détecté dans le cerveau pour transmettre ces signaux qui conduisent à l’inhibition des neurones AgRP.
« Nous ne pensons pas que cet effet du GIP sur les neurones AgRP soit direct parce que les récepteurs du GIP ne sont pas réellement exprimés dans les neurones AgRP. Il s’agit d’un effet de circuit indirect et nous essayons de comprendre où commence ce circuit », a déclaré Beutler.
Beutler a déclaré que les résultats peuvent également contribuer au développement de traitements ciblés pour la gestion de l’obésité à long terme, ainsi que de stratégies de traitement évitant de cibler d’autres régions du cerveau.
« L’objectif est de développer des médicaments plus efficaces, mieux tolérés et plus ciblés, afin d’éviter le recours à des traitements de plusieurs décennies avec ces médicaments ciblant plusieurs régions du cerveau », a déclaré Beutler.