Les souris obèses dont les cellules graisseuses ont été génétiquement modifiées pour produire une quantité accrue du récepteur du polypeptide insulinotrope (GIPR) dépendant du glucose ont perdu plus d'un tiers de leur poids corporel grâce à un mécanisme qui brûle l'énergie, selon les chercheurs des chercheurs du centre médical de Southwestern UT Southwestern dans une nouvelle étude .
Publié dans Métabolisme cellulaireles résultats mettent en évidence le potentiel du GIPR – une protéine considérée comme un acteur mineur dans une classe de médicaments de perte de poids populaires – pour avoir son propre rôle principal dans les thérapies pour lutter contre l'obésité.
« Notre étude met en lumière GIPR dans les cellules graisseuses comme une cible significative pour le développement de futures interventions thérapeutiques pour le traitement de l'obésité et de ses maladies métaboliques associées », a déclaré la chef de l'étude et auteur correspondante Christine M. Kusminski, Ph.D., associée associée Professeur de médecine interne au Touchstone Center for Diabetes Research à UT Southwestern.
Selon l'Organisation mondiale de la santé, plus d'un milliard de personnes ont l'obésité. Cette condition a été liée à un grand nombre de problèmes de santé, notamment les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2, l'apnée obstructive du sommeil, l'arthrose et certains types de cancer.
Au cours des dernières années, plusieurs médicaments qui visent le récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1R) ont été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour traiter l'obésité. Le mécanisme par lequel ces médicaments exercent leurs effets bénéfiques ont été bien établis, des études montrant qu'elles agissent sur les zones centrales du cerveau qui régulent l'appétit.
Plus récemment, la FDA a approuvé une nouvelle génération de médicaments de perte de poids qui se concentrent à la fois sur le GLP-1R et le GIPR. Des essais cliniques ont montré que ces médicaments sont encore plus impressionnants pour la perte de poids chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et d'obésité. Cependant, le rôle du GIPR dans l'amélioration des agonistes du GLP-1R n'a pas été entièrement défini.
Le GIP est une hormone incrétine dérivée de l'intestin. Pour mieux comprendre comment cela affecte le poids corporel, le Dr Kusminski et ses collègues, notamment le premier auteur Xinxin Yu, MD, chercheur, et Philipp Scherer, Ph.D., professeur de médecine interne et de biologie cellulaire et directeur du Touchstone Center, a travaillé avec des souris qui avaient des cellules graisseuses génétiquement conçues pour surproduire le GIPR.
Le Dr Kusminski a déclaré qu'après qu'elle et son équipe avaient génétiquement allumé le GIPR supplémentaire dans les cellules graisseuses, les souris obèses ont perdu des quantités massives de poids – environ 35% en deux semaines. De plus, lorsque les récepteurs supplémentaires ont été allumés chez des souris de poids normal, ils étaient résistants au développement de l'obésité lorsqu'ils ont nourri un régime riche en graisses.
Pour trouver un mécanisme par lequel le GIPR dans les cellules graisseux déclenche cette perte de poids profonde, les chercheurs ont recherché des indices sur la façon dont les voies géniques et les voies métaboliques sont modifiées dans les graisses. Ils ont constaté que lorsque les cellules graisseuses des animaux commençaient à surproduire le GIPR, ils avaient une activité accrue dans les voies Sarco / Endoplasmic Reticulum Calcium ATPase (SERCA), les processus qui utilisent l'énergie pour transporter le calcium dans les cellules.
Un examen plus approfondi a révélé que le GIPR supplémentaire a provoqué une brûlure de l'ATP supplémentaire – une molécule utilisée pour l'énergie – sans transport du calcium. Ce processus de cyclisme de calcium futile a brûlé significativement plus d'énergie chez la souris qui a surproduit le GIPR dans les cellules graisseuses, ce qui a suscité une perte de poids plus.
Lorsque les chercheurs ont fermé la production supplémentaire de GIPR après plusieurs semaines, les souris n'ont étonnamment pas retrouvé leur poids corporel – ils semblaient avoir une « mémoire métabolique », qui offrait une protection contre l'obésité, même sans que GIPR supplémentaire soit présent dans les cellules graisseuses, le Dr, le Dr, Kusminski a déclaré. Ces résultats sont différents de ceux des patients humains prenant des médicaments de perte de poids existants – une fois qu'ils arrêtent ces médicaments, le retrait rapide du poids s'ensuit généralement.
« Avoir une meilleure compréhension du fonctionnement du GIPR dans les cellules graisseuses aide à expliquer pourquoi le ciblage du GIPR, en plus du GLP-1R, fait perdre à l'obésité des personnes atteintes de poids que ceux qui prennent des médicaments GLP-1R », a déclaré le Dr Kusminski. « En outre, les médicaments qui se concentrent sur le GIPR seul, ou comme un élément essentiel des médicaments multi-agonistes, pourraient représenter une approche puissante pour aider les gens à perdre du poids. »