Des médicaments de perte de poids innovants ont fait irruption sur la scène il y a environ 10 ans, promettant un monde plus sain et plus mince. L'inconvénient, cependant, est que ces médicaments entraînent une baisse de la masse musculaire.
Il y a plusieurs années, grâce à une découverte fortuite, le professeur Atan Gross de l'Institut de science de Weizmann est tombé sur une solution possible. Lorsque lui et son équipe ont fait taire l'expression de la protéine MTCH2, surnommée « Mitch », dans les muscles des souris, ces souris ont développé une capacité sportive accrue et étaient « immunisées » contre l'obésité, grâce à un taux accéléré de métabolisme.
Dans une nouvelle étude publiée dans le Journal EMBOL'équipe de Gross est allée un pas plus loin sur le chemin d'un nouveau traitement pour l'obésité: ils ont montré que dans les cellules humaines également, le silence de l'expression de Mitch augmente tous les deux la vitesse à laquelle les graisses et les glucides sont brûlés et inhibe le développement de nouvelles cellules graisseuses.
Les souris de l'expérience originale de Gross ont connu une amélioration générale de leur composition corporelle. Non seulement ils étaient protégés de l'obésité, mais ils ont également développé plus de fibres musculaires, qui consomment de grandes quantités d'oxygène et augmentent l'endurance.
Ces changements bienvenus ont conduit à une amélioration des performances des tests de stress et de la fonction cardiaque, mais ont laissé des chercheurs confrontés à un mystère: comment le silence de l'expression d'une seule protéine « inocule » le corps contre l'obésité et, en même temps, améliore l'endurance musculaire?
La recherche d'une réponse les a conduits aux centrales électriques de la cellule, les minuscules organites des mitochondries responsables de la production d'énergie et de la conduite du métabolisme cellulaire.
Nous pouvons en apprendre beaucoup sur les mitochondries simplement en observant leur forme et leur distribution dans la cellule. Ces organites peuvent fusionner, formant un vaste réseau de centrales électriques qui sont des producteurs d'énergie très efficaces, ou ils peuvent exister en tant qu'organites séparés qui sont moins efficaces pour générer de l'énergie. Pour surmonter la diminution de l'efficacité, ces organites séparés doivent utiliser une variété de ressources énergétiques – telles que les graisses, les glucides et les protéines – à un taux plus élevé.
Au fil des ans, l'équipe de Gross dans le département de la biologie de l'immunologie et de la régénération de Weizmann a découvert qu'en plus de réglementer le métabolisme, Mitch est l'un des principaux régulateurs régissant la fusion mitochondriale, qui nous aide à comprendre les résultats chez la souris. Mais le silence Mitch aurait-il des résultats similaires chez l'homme?
Dans la nouvelle étude, les chercheurs, dirigés par les doctorants Sabita Chourasia, ont examiné ce qui arrive aux cellules humaines lorsque la protéine Mitch est supprimée au moyen du génie génétique. Les scientifiques ont constaté que le réseau mitochondrial s'effondre ensuite, les organites se séparent, l'efficacité de la production d'énergie diminue – et la cellule va dans un état permanent de privation d'énergie.
Cela peut ressembler à un scénario cauchemardesque, mais parfois le manque d'énergie et sa production inefficace peuvent être bénéfiques – comme, par exemple, lorsque l'objectif est de compenser la suralimentation ou de stimuler l'utilisation de dépôts de graisse et d'empêcher l'accumulation de graisse.
« Après avoir supprimé Mitch, nous avons examiné, toutes les quelques heures, l'effet qu'il avait sur plus de 100 substances participant au métabolisme dans les cellules humaines », explique Chourasia. « Nous avons vu une augmentation de la respiration cellulaire, le processus dans lequel la cellule produit de l'énergie à partir de nutriments, tels que les glucides et les graisses, en utilisant de l'oxygène. Cela explique l'augmentation de l'endurance musculaire dans les expériences précédentes utilisant des souris. »
Pour augmenter le taux de leur respiration, les cellules ont besoin de plus de nutriments, qui servent de carburant dans le processus de production d'énergie. Les chercheurs ont vu que la forte demande de carburant avait provoqué les cellules humaines à partir desquelles ils avaient supprimé Mitch à « brûler » plus de dépôts de substances comme les graisses, les glucides et les acides aminés.
De plus, alors que les cellules régulières utilisent plus de glucides et de protéines, plutôt que des graisses, pour produire de l'énergie, les cellules sans mich comptent en grande partie sur les graisses pour produire de l'énergie et se développer. « Nous avons découvert que la suppression de Mitch a conduit à une baisse majeure des graisses dans les membranes », explique Gross.
« En même temps, nous avons vu une augmentation des substances grasses utilisées pour produire de l'énergie, et nous avons réalisé que la graisse était décomposée de la membrane pour être utilisée comme carburant. En d'autres termes, nous avons montré que Mitch détermine le sort de la graisse dans les cellules humaines. »
Au cours de la prochaine étape de l'étude, les chercheurs ont découvert que l'implication de Mitch dans l'accumulation de graisse dans le corps va encore plus loin. Comme on savait que les femmes atteintes d'obésité ont des niveaux élevés de Mitch, les chercheurs ont postulé que cette protéine est vitale non seulement pour la fusion mitochondriale mais aussi pour la différenciation des cellules grasses, dans laquelle les cellules progénitrices accumulent les graisses et se transforment en cellules graisseuses matures.
« Lorsque nous avons supprimé Mitch des cellules progénitrices, nous avons découvert que l'environnement créé dans ces cellules n'était pas propice à la synthèse de nouvelles graisses », explique Gross. «La réduction de la capacité de synthétiser les membranes empêche les cellules de se développer, de se développer et d'atteindre le point où la différenciation est possible.
« Le processus d'accumulation de graisse nécessite une grande quantité d'énergie disponible, mais dans les cellules sans mitch, il y a une pénurie d'énergie. De plus, l'expression des gènes nécessaires à la différenciation est supprimée, et il y a une pénurie de substances vitales pour que ce processus se produise. En conséquence, la différenciation de nouvelles cellules graisseuses est réduite, ainsi que l'accumulation de graisse. »
À la lumière de ces résultats prometteurs, le laboratoire de Gross travaille actuellement, en collaboration avec Bina – l'unité de recherche translationnelle de l'Institut Weizmann qui identifie des projets à un stade précoce avec un potentiel applicatif – sur un programme complet pour développer une nouvelle petite molécule qui inhibe Mitch et peut servir de traitement efficace pour l'obésité. Le programme est réalisé en partenariat avec Yeda Research and Development Company, la branche de transfert de technologie de Weizmann.