À l’aide d’un outil appelé cartographie méiotique automatisée (AMM) qui a été développée au UT Southwestern Medical Center, une équipe de chercheurs a identifié un gène qui semble être la clé pour réglementer l’apport alimentaire.
Les résultats, publiés dans Sciencepourrait conduire à de nouvelles stratégies pour lutter contre l’obésité, une condition qui affecte environ 40% des adultes américains et plus d’un milliard de personnes dans le monde.
« Cette recherche révèle une voie de signalisation auparavant inconnue dans les structures minuscules de type d’antenne sur les neurones cérébraux qui joue un rôle essentiel dans le contrôle de l’appétit, ouvrant de nouvelles portes pour les traitements anti-obésité », a déclaré le leader de l’étude Zhao Zhang, Ph.D., professeur adjoint au centre pour la génétique de la défense de l’hôte et de la médecine interne à UT Southwestern.
L’afflux de médicaments contre la perte de poids ces dernières années a révolutionné l’industrie des soins de santé, non seulement en fournissant des résultats soutenus, mais en offrant également des avantages significatifs à la santé cardiovasculaire, à la gestion de la sucre dans le sang et à la régulation de la pression artérielle et du cholestérol. Cette dernière recherche ouvre la porte à de nouvelles cibles qui pourraient être utilisées seules ou avec des médicaments de perte de poids existants pour contrôler l’appétit.
On pense que le poids corporel est influencé par une combinaison de facteurs environnementaux et de génétique. Cependant, trouver des variantes de gènes qui contribuent à la prise de poids chez l’homme est difficile car les régimes et les modes de vie varient considérablement, a expliqué le Dr Zhang. Ainsi, pour mieux comprendre la génétique de l’obésité, lui et ses collègues se sont tournés vers la génétique en avant, améliorés par AMM.
The AMM approach—developed by UTSW Nobel Laureate and study co-author Bruce Beutler, MD, Director of the Center for the Genetics of Host Defense and Professor of Immunology and Internal Medicine—involves inducing genetic mutations in mice, screening for certain traits, and then identifying the causative mutation in real time based on genotypic analysis and high-speed computation, combining statistical analysis with artificial intelligence.
En utilisant cette stratégie, l’équipe de recherche s’est habillée sur deux mutations différentes dans un gène appelé GPR45, qui ont tous deux conduit les animaux affectés à devenir obèses sur un régime standard.
La suppression du GPR45 dans des embryons de souris sains à l’aide de l’outil d’édition de gène CRISPR a provoqué le même résultat, confirmant que ce gène joue un rôle clé dans la régulation du poids corporel. D’autres expériences ont montré que la prise de poids malsaine des rongeurs, qui a commencé à l’âge de six semaines, était causée par une suralimentation significative par rapport aux compagnons de litière qui ne portaient pas les mutations.
Parce que des recherches antérieures à l’UTSW et ailleurs ont montré que les comportements d’alimentation sont généralement régulés par une région cérébrale connue sous le nom d’hypothalamus, le Dr Zhang et ses collègues semblaient voir si GPR45, le produit protéique du gène GPR45, y était exprimé.
Non seulement ils ont trouvé cette protéine active dans les neurones hypothalamiques, mais ils ont également réduit son emplacement à de petites extensions cellulaires appelées cils primaires. Les protéines produites par d’autres gènes qui contrôlent l’appétit, comme MC4R, se trouvent également dans les cils primaires.
Les mutations MC4R et un nombre croissant de troubles génétiques rares appelés ciliopathies ont été liés à l’obésité pédiatrique. Mais le rôle des protéines liés à l’obésité dans les cils primaires n’a pas été claire.
L’équipe du Dr Zhang a constaté que le GPR45 sert de transporteur, déplaçant une protéine connue sous le nom de Gαs de l’intérieur de la cellule dans les cils primaires, où il allume MC4R pour contrôler l’appétit.
Les mutations identifiées par la génétique directe semblent entraver cette migration; Sans GPR45 présente dans les cils, MC4R reste éteint, ce qui a incité les animaux à trop manger.
Deux médicaments qui ciblent MC4R existent déjà, a expliqué le Dr Zhang, mais ils ne sont approuvés que par la Food and Drug Administration pour traiter l’obésité causée par de rares mutations génétiques qui affectent la voie MC4R. Parce que ce gène est actif dans d’autres tissus et que les médicaments peuvent activer des récepteurs similaires, ils ne peuvent pas être utilisés pour traiter l’obésité en raison d’autres causes.
Il suggère que le développement de médicaments pour augmenter l’activité de GPR45 pourrait offrir une nouvelle alternative à la lutte contre l’obésité.